Polüpeptiidravimite lähteainete mõistmine

Peptiidravimid on üldiselt määratletud kui polümeerid, mis koosnevad vähem kui 40 aminohappejäägiga amiidsidemetest.Madala kõrvaltoimete riskiga peptiidravimite kõrge retseptori aktiivsuse ja selektiivsuse tõttu on farmaatsiatööstuses olnud suur huvi peptiidide vastu.Sel perioodil oli ka palju tähtravimeid, mis olid peamiselt koondunud ainevahetushaiguste tööstusesse, nagu GLP-1 analoog somalutiid, mao inhibeeriv peptiid (GIP) glükagoonitaoline peptiid-1 (GLP-1) tesiparatiid ja muud kahesugused ravimid. - retseptori agonistid.Lisaks PDC ja RDC ravimite tõusuga.Praegu hõlmavad polüpeptiidravimite valmistamismeetodid peamiselt keemilist sünteesi ja bioloogilist kääritamist.Biofermentatsiooni kasutatakse peamiselt pikkade peptiidide tootmiseks.Eelised on madalad tootmiskulud, kuid suutmatus viia peptiidjärjestusse ebaloomulikke aminohappeid ja võimetus teha peptiidahelal erinevaid dekoratsioone.Seetõttu on selle rakendamine samuti väga piiratud.Keemilised sünteesimeetodid hõlmavad tahke faasi sünteesi ja vedelfaasi sünteesi.Tahkefaasilisel sünteesil on vedelfaasilise sünteesi ees märkimisväärne eelis: reaktsioonis saab kasutada materjali ülejääki, et tagada täielik side.Liigseid aminohappeid, kokkutõmbuvaid aineid ja kõrvalsaadusi saab eemaldada lihtsate puhastustoimingutega, vältides keerulisi järeltöötlus- ja puhastustoiminguid ning parandades töö efektiivsust, mistõttu on enim kasutatud tahkefaasilise sünteesi meetodit."Peptiidide sünteesi keemilise sünteesi tooraine hulka kuuluvad lähteained, reaktiivid ja lahustid."Nende kvaliteet, eriti algmaterjali kvaliteet, võib API kvaliteeti erinevalt mõjutada.Lähteaine all mõeldakse peamiselt peptiidahelaga modifitseeritud rasvhapete garanteeritud aminohappe derivaate, polüetüleenglükooli jne. Oluliste struktuurifragmentidena klassifitseeritakse need API struktuuris materjalideks, mis on otseselt seotud API kvaliteediga.Seetõttu peaksime keskenduma lähtematerjali kontrollimisele.

I. Ratsionaliseeri esialgne materjalivalik

ICHQ11 teeb selgelt ettepaneku, et kui turul müüdavat keemiatoodet kasutatakse esialgse toorainena, ei pea taotleja tavaliselt arutama selle mõistlikkust.Turul müüdavaid keemiatooteid saab üldiselt kasutada mitte ainult ravimite lähteainetena, vaid neid saab müüa ka mitteravimiturgudel.Kohandatud ja sünteesitud ühendid ei kuulu turul müüdavate keemiatoodete hulka.Kuigi aminohapete kaitsmiseks, et need vastaksid turul müüdavate kemikaalide ICHQ11 määratlusele, puudub mittemeditsiiniline turg, on need kompaktsed, keemiliselt eristatavad ja struktuurselt selged, kergesti eraldatavad ja puhastatavad ning neid saab tuvastada ja testida tavaliste analüütiliste meetoditega. .Neil on stabiilsed keemilised omadused ning neid on lihtne säilitada, transportida ja sünteesida

Ii.Lähteaines olevate asjakohaste ainete kontroll

Eelnimetatud kaitsvad aminohapped on API struktuuri sisse lülitatud olulise struktuurilise osana, mis on otseselt seotud API kvaliteediga.Seetõttu peaksime rangelt kontrollima lisandite sisaldust algmaterjalis, mõistma nende lisandite muundumist ja eemaldamist kehtestatud protsessis ning lõpuks selgitama nende seost API lisanditega.

Polüpeptiidravimite lähteainete mõistmine

Kolmandaks, lahusti jääk algmaterjalis

Üldiselt, võttes arvesse peptiidide tahke faasi genereerimise spetsiifilisust, kasutatakse peptiidvaigu puhastamiseks pärast iga aminohappe sidumise ja kaitsest eraldamise etapi lõpetamist suurt kogust lahustit.Peptiidvaigu krakkimisel saadud toorpeptiidid valmistatakse samuti HPLC abil ja külmkuivatatakse.Seega on väike oht, et väike kogus lahustit, mis on seotud kaitsvate aminohapetega, viiakse lõplikku API-sse.Siiski tuleb erilist tähelepanu pöörata atsetaadi, butüülatsetaadi ja alkoholilahusti jääkidele, kuna need lahustid võivad aminohapete aktiivsel sidumisel põhjustada kõrvaltoimeid aktiivsete aminohapete või peptiidahelatega.Näiteks aminohapete sidumise ajal reageerib äädikhappe jääkhape peptiidahela avatud aminorühmaga, mille tulemuseks on peptiidahela suletud ots;Aminohapete aktiivsuse ajal võib jääkalkoholi lahusti reageerida aktiivse karboksüülrühmaga, mis viib aktiivse aminohappe passiveerumiseni, aminohappe ekvivalendi vähenemiseni ja lõpptulemusena aminohapete mittetäieliku sidumise ja peptiidide lisandite puudumise.Ettevõte kontrollib COA-s butüülatsetaati, alkoholi, metanooli ja äädikhapet, võttes näiteks Zheng Yuan Biochemicali aminohappe.Butüülatsetaadi standard oli ≤0,5% butüülatsetaati, mis tegelikult tuvastati 0,10%.Vastavalt ICHQ3C-le seab butüülatsetaat kolme tüüpi lahustite jaoks standardiks 0,5% või vähem vastavalt ICHQ3C nõuetele, kuid arvestades butüülatsetaadi aminoatsetüülimist, võib see kaasa tuua riski, tegelege uuringute standardimiseks ka butüülatsetaadiga. , et määrata sobivamad standardid.